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Antibiótico sintético pode ser eficaz contra drogas

Feb 11, 2024

Décadas de trabalho de uma série de investigadores da Duke geram novos medicamentos, patentes e uma empresa iniciante

Décadas de trabalho de uma série de investigadores da Duke geram novos medicamentos, patentes e uma empresa iniciante

DURHAM, NC – Uma jornada científica que está sendo desenvolvida há décadas na Duke University descobriu uma nova estratégia antibiótica para derrotar bactérias gram-negativas como Salmonella, Pseudomonas e E. coli, as culpadas de muitas infecções do trato urinário (ITU). A molécula sintética funciona rápido e é durável em testes em animais.

Funciona interferindo na capacidade da bactéria de formar a sua camada lipídica externa, a sua pele, por assim dizer.

“Se você interromper a síntese da membrana externa bacteriana, as bactérias não poderão sobreviver sem ela”, disse o pesquisador principal Pei Zhou, professor de bioquímica na Duke School of Medicine. “Nosso composto é muito bom e muito potente.”

O composto, denominado LPC-233, é uma pequena molécula que se mostrou eficaz na destruição da biossíntese lipídica da membrana externa em todas as bactérias gram-negativas contra as quais foi testado. Coautores da Universidade de Lille, em França, testaram-no contra uma coleção de 285 estirpes bacterianas, incluindo algumas que eram altamente resistentes aos antibióticos comerciais, e mataram todas elas.

E funciona rápido. “O LPC-233 pode reduzir a viabilidade bacteriana em 100.000 vezes em quatro horas”, disse Zhou.

O composto também é tenaz o suficiente para sobreviver até o trato urinário após administração oral, o que pode torná-lo uma ferramenta vital contra infecções persistentes do trato urinário (ITU).

Testes realizados em altas concentrações do composto mostraram “taxas extremamente baixas de mutações espontâneas de resistência nessas bactérias”, de acordo com um artigo que descreve as descobertas, publicado em 9 de agosto na Science Translational Medicine.

Em estudos com animais, o composto teve sucesso quando administrado por via oral e intravenosa ou injetado no abdômen. Numa experiência, ratos que receberam o que deveria ter sido uma dose fatal de bactérias multirresistentes foram resgatados pelo novo composto.

A busca por esse composto levou décadas devido à especificidade e segurança exigidas da molécula sintética.

Zhou dá crédito a seu falecido colega, o ex-presidente da Duke Biochemistry, Christian Raetz, por iniciar a busca décadas atrás. “Ele passou toda a sua carreira trabalhando nesse caminho”, disse Zhou. “Dr. Raetz propôs um modelo conceitual para esse caminho na década de 1980 e levou mais de duas décadas para identificar todos os participantes”, disse Zhou.

O alvo do novo medicamento é uma enzima chamada LpxC, que é a segunda enzima na “via Raetz” e é essencial para produzir os lipídios da membrana externa em bactérias gram-negativas.

Raetz ingressou na Duke como presidente de bioquímica em 1993, depois que seu trabalho nesse caminho na Merck & Co. não conseguiu produzir um candidato clínico bem-sucedido. O antibiótico Merck funcionou, mas apenas contra E. coli, por isso não era comercialmente viável e a empresa farmacêutica o abandonou.

“Na verdade, ele me recrutou para trabalhar nessa enzima, inicialmente apenas do ponto de vista da biologia estrutural”, disse Zhou, que veio para Duke em 2001.

Zhou e Raetz resolveram a estrutura da enzima LpxC e revelaram detalhes moleculares de alguns inibidores potenciais. “Percebemos que poderíamos ajustar o composto para torná-lo melhor”, disse Zhou. Desde então, Zhou tem trabalhado com seu colega, o professor de Química da Duke Eric Toone, para produzir inibidores de LpxC mais potentes.

O primeiro ensaio humano de inibidores de LpxC falhou devido à toxicidade cardiovascular. O foco do trabalho subsequente do grupo Duke foi evitar efeitos cardiovasculares e ao mesmo tempo manter a potência do composto.

Eles trabalharam em mais de 200 versões diferentes do inibidor enzimático, sempre buscando maior segurança e mais potência. Outros compostos funcionaram em graus variados, mas o composto número 233 foi o vencedor.

LPC-233 se ajusta a um ponto de ligação na enzima LpxC e impede que ela faça seu trabalho. “Ele se encaixa da maneira certa para inibir a formação de lipídios”, disse Zhou. “Estamos bloqueando o sistema.”